A equipa de investigação do Instituto Nacional de Saúde (NIH), do Departamento de Saúde dos Estados Unidos, mostrou pela primeira vez como a principal proteína estrutural do LDL se liga ao seu recetor e o que acontece quando este processo se deteriora.
Os resultados, publicados na quarta-feira na revista Nature, lançam luz sobre o contributo do LDL para as doenças cardíacas – a principal causa de morte no mundo – e podem abrir a porta a tratamentos personalizados mais eficazes para reduzir o LDL.
“O LDL é uma das principais causas de doenças cardiovasculares, que matam uma pessoa a cada 33 segundos, mas se queremos compreender o inimigo, temos de saber como é”, realçou Alan Remaley, coautor principal do estudo e diretor do Laboratório de Metabolismo das Lipoproteínas do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue do NIH.
Até ao momento não era possível visualizar a estrutura do LDL, nem o que acontece quando este se liga ao seu recetor, uma proteína conhecida por LDLR.
Normalmente, quando o LDL e o LDLR se unem, inicia-se o processo de remoção do LDL do sangue. Mas as mutações genéticas podem impedir este trabalho, fazendo com que o LDL se acumule no sangue e se deposite nas artérias como placas, levando à aterosclerose que causa doenças cardíacas.
Nesta investigação, pela primeira vez e com tecnologia de ponta, os investigadores puderam ver o que acontece numa fase crítica deste processo e observar o LDL sob uma nova luz.
“Nunca ninguém chegou à resolução que temos. Podemos ver com tanto detalhe e começar a desvendar como funciona no corpo”, explicou Joseph Marcotrigiano, do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas do NIH e coautor principal do estudo.
Os investigadores utilizaram uma técnica de imagem avançada – chamada microscopia crioeletrónica – para ver toda a proteína estrutural do LDL quando esta se liga ao LDLR.
Depois, utilizando ‘software’ baseado em inteligência artificial, conseguiram modelar a estrutura e localizar mutações genéticas conhecidas que levam ao aumento do LDL (os programadores de software, que não estiveram envolvidos no estudo, receberam recentemente o Prémio Nobel da Química de 2024).
Assim, verificaram que muitas das mutações localizadas no ponto de ligação entre o LDL e o LDLR estavam associadas a uma doença hereditária denominada hipercolesterolemia familiar (HF).
A HF é caracterizada por defeitos na forma como o corpo absorve o LDL nas suas células, e os doentes apresentam níveis extremamente elevados de LDL e podem sofrer ataques cardíacos numa idade muito jovem.
Os investigadores descobriram que as variantes associadas à FH tendiam a agrupar-se em determinadas regiões do LDL.
Os resultados do estudo poderão abrir novos caminhos para o desenvolvimento de terapias destinadas a corrigir estes tipos de interações disfuncionais causadas por mutações e, igualmente importante, poderão ajudar pessoas que não têm mutações genéticas, mas que têm colesterol elevado e tomam estatinas, que reduzem o LDL em aumentando o LDLR nas células.
Ao saberem precisamente onde e como o LDLR se liga ao LDL, os autores argumentaram que podem agora visar estes pontos de ligação para conceber novos medicamentos para reduzir o LDL no sangue.
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