A evolução que nos deu cérebros maiores poderá ter deixado um preço biológico por pagar: uma maior vulnerabilidade ao cancro. A conclusão vem de um novo estudo do UC Davis Comprehensive Cancer Center, publicado esta semana na Nature Communications.
Os cientistas identificaram uma mutação única na proteína imunitária Fas Ligand que afeta apenas os humanos. Esta alteração, uma substituição de prolina por serina na posição 153, torna a proteína menos eficaz contra tumores sólidos.
“A mutação evolutiva no FasL pode ter contribuído para o maior tamanho do cérebro nos humanos”, afirmou Jogender Tushir-Singh, professor de Microbiologia Médica e Imunologia e autor sénior do estudo, citado pelo Science Blog. “Mas no contexto do cancro, foi um compromisso desfavorável”.
Células imunitárias com menor capacidade de matar cancro
A Fas Ligand é uma arma fundamental do sistema imunitário, induzindo a morte programada nas células cancerígenas. Contudo, nos seres humanos, esta versão mutada é particularmente sensível à ação da plasmina, uma enzima usada por certos tumores para escapar ao controlo imunológico.
Nos testes realizados, os investigadores observaram que a Fas Ligand humana é facilmente degradada pela plasmina, ao contrário das versões encontradas em chimpanzés e macacos rhesus, que se mantêm estáveis e eficazes.
“Os humanos têm uma taxa significativamente maior de cancro do que chimpanzés e outros primatas”, lembrou Tushir-Singh. “Há muitas coisas que ainda não sabemos e podemos aprender dos primatas, para aplicar em melhorias das imunoterapias do cancro humano”.
Os tumores sólidos, como os cancros do ovário, cólon ou mama triplo-negativo, frequentemente produzem níveis elevados de plasmina, o que ajuda a explicar a fraca resposta de alguns doentes às imunoterapias atuais. Em ensaios com células tumorais humanas e modelos em ratinhos, os investigadores demonstraram que o bloqueio da plasmina restaurou a eficácia das células imunitárias.
Custo evolutivo: cérebro maior, sistema imunitário vulnerável
A mutação analisada terá surgido como uma adaptação durante o desenvolvimento neural dos humanos. “Os cérebros humanos são aproximadamente três vezes maiores que os cérebros de chimpanzé”, explica o estudo. Para suportar este crescimento, foi necessário reduzir a morte celular prematura no tecido cerebral, o que a mutação na Fas Ligand parece ter facilitado.
Contudo, este tipo de trade-off evolutivo é comum: genes como o p53 e o BRCA2, associados à proteção contra o cancro, também apresentam variações que podem aumentar a suscetibilidade em determinadas situações.
A equipa de Tushir-Singh está agora a trabalhar em terapias combinadas. Anticorpos desenhados para proteger a Fas Ligand da degradação pela plasmina sem interferir com a sua função anticancerígena demonstraram resultados promissores em animais. Além disso, medir os níveis de plasmina nos tumores poderá, no futuro, ajudar a identificar os doentes que mais beneficiarão destas terapias personalizadas.
“Este é um passo importante para personalizar e melhorar a imunoterapia para os cancros positivos para plasmina que têm sido difíceis de tratar”, concluiu o investigador.
